FRAXA syndrom fragilního chromozómu X

Klinické aplikace:
Syndrom fragilního chromozómu X (FRAXA, syndrom Martin-Bell) je X-vázané dědičné onemocnění projevující se mentální retardací často spojenou s dysmorfickými rysy (protáhlý obličej s prominující bradou a velkýma odstávajícíma ušima), u mužů se vyskytuje makroorchidismus. U postižených bývají popisovány různě závažné poruchy chování, jako jsou poruchy učení, autismus, hyperaktivita. Fenotypická manifestace u prepubertálních mužů je poměrně nespecifická a variabilní, což znesnadňuje klinickou diagnostiku. Postiženy mohou být také ženy, přibližně polovina nosiček plné mutace má mírnou až střední formu mentální retardace. Syndrom se vyskytuje přibližně s frekvencí 1:3-4000 u mužů a 1:8000 u žen. 
Syndrom fragilního chromozómu X je způsoben ve většině případů dynamickou mutací - expanzí trinukleotidů CGG nad 200 opakování v 5´- nepřekládané části genu FMR1 lokalizovaném v oblasti Xq27.3. Následná abnormální hypermetylace promotorové oblasti způsobí umlčení exprese genu FMR1. V důsledku mitotické nestability mutace někteří pacienti vykazují somatický mozaicismus (koexistence premutace a plné mutace), což vysvětluje velkou variabilitu klinické manifestace. U normální formy FMR1 genu kolísá počet opakování (CGG)n mezi 6 a 44 s přerušením 1-3 AGG triplety, přičemž v populaci nejběžnější alely mají 29-30 opakování. Intermediární alely s rozsahem opakování 45-54 tvoří tzv. šedou zónu, nosiči mívají zdravé děti, avšak existuje riziko vzniku alely s plnou mutací v dalších generacích. Alely s rozsahem 55-200 opakování bez abnormální metylace se označují jako premutace. Nosiči premutace nejsou postiženi mentální retardací, ale premutace způsobuje s nízkou penetrancí dvě zcela rozdílné choroby, presenilní tremor/ataxii (FXTAS) a předčasné ovariální selhání u žen – 20 % nosiček premutace trpí POS. Premutace jsou v průběhu meiózy nebo rané embryogeneze nestabilní a jestliže jsou přenášeny ženou, hrozí expanze CGG-repetice do plné mutace. Oproti tomu premutace přenášené muži jen zcela výjimečně expandují do plné mutace. Riziko vzniku plné mutace se odvíjí od délky mateřské premutace, je více než 95% u alel s více než 100 opakováními. Nejkratší alela, u které byla popsána expanze v plnou mutaci v jedné generaci, má 59 opakování bez AGG přerušení. Frekvence premutovaných alel v populaci se uvádí 1:100-300 u žen a 1:250-800 u mužů.
Vzhledem k tomu, že produkt genu FMR1 má vliv na ovariální funkce, může stanovení odchylky počtu opakování tripletu CGG od běžného rozmezí (26-34) sloužit v reprodukční medicíně jako další parametr ke zhodnocení ovariální rezervy.

Indikace k vyšetření na přítomnost expanze CGG tripletů:
- mentální retardace, potíže s učením, opožděný vývoj, autistické chování, hyperaktivita
- zjištění přenašečství
- prenatální diagnostika (doporučeno u žen s více než 55 opakováními)
- ženy s reprodukčními problémy spojenými se zvýšenou hladinou FSH, zejména pokud mají v rodinné anamnéze výskyt předčasného ovariálního selhání, mentální retardaci nebo FRAXA
- ženy s předčasným ovariálním selháním nebo zvýšenou hladinou FSH před 40. rokem
- presenilní tremor/ataxie (FXTAS)

Poznámka: není nutno být na lačno

Doba odezvy: 1 měsíc