Gilbertův syndrom (polymorfizmus UGT1A1 – TATA box)

Klinické aplikace:
GS má autozomálně recesívní typ dědičnosti a vyskytuje se zhruba u 5 % populace ČR. Mezi klinické projevy patří zvýšená únavnost a nespecifické zažívací obtíže. Část jedinců s GS na sebe upozorní již v novorozeneckém věku protrahovaným novorozeneckým ikterem. Příčinou GS je částečná deficience jaterní bilirubin UDP-glukuronyltransferázy, kódované UGT1A1 genem, která katalyzuje glukuronidaci nekonjugovaného bilirubinu v játrech. GS představuje nejmírnější formu familiární nekonjugované hyperbilirubinémie. V kavkazské populaci je podstatou převážné většiny případů polymorfizmus v promotorové oblasti genu UGT1A1, označované jako TATA box. V lidské populaci byly popsány alelické varianty A(TA)5-8TAA, přičemž běžná alela A(TA)6TAA (genotyp 6TA/6TA) je spojena s normální enzymovou aktivitou. Inzerce TA do sekvence promotoru vede v homozygotním stavu (genotyp 7TA/7TA) ke vzniku enzymu označovaného jako UGT1A1*28 přibližně s 30% aktivitou oproti běžné populaci. Ač se u GS jedná vesměs o metabolickou odchylku nevyžadující terapeutickou intervenci, správná a rychlá diagnostika uchrání jedince s GS opakovaných vyšetřování a obav ze závažné jaterní choroby. Jednoznačným průkazem GS u klinicky symptomatického jedince je detekce mutace v homozygotní formě.
U jedinců s geneticky podmíněnými poruchami glukuronidace (genotyp 7TA/7TA) bylo popsáno vysoké riziko závažných toxických postižení (průjem, hematologická toxicita) při léčbě irinotecanem, který je široce využíván v léčbě řady nádorových onemocnění. UDP-glukuronyltransferáza katalyzuje biotransformaci tohoto protinádorového léčiva na neaktivní a netoxické glukuronidy, mutace vede ke snížené genové expresi enzymu a akumulaci aktivního metabolitu. Gen UGT1A1 je polymorfní a přibližně 10 % populace je homozygotních pro alelu UGT1A1*28, která je spojena se signifikantním snížením enzymatické aktivity a tím i se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků terapie. Proto se před zahájením léčby doporučuje vyšetřit pacienta na přítomnost inzerce TA v promotoru UGT1A1 genu.

Indikace ke genotypizaci UGT1A1:
- potvrzení diagnózy Gilbertova syndromu
- predikce toxicity chemoterapie (léčba irinotecanem)
- pozitivní rodinná anamnéza
- objasnění příčiny hyperbilirubinémie

Poznámka: není nutno být na lačno

Doba odezvy: 1 měsíc