Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH)

Klinické aplikace:

Mutace genu CYP21A2 a jimi způsobený deficit cytochrom P450 21-hydroxylázy jsou nejčastější příčinou (90-95 %) kongenitální adrenální hyperplazie (CAH), což je skupina onemocnění způsobených poruchou steroidogeneze v kůře nadledvinek. Nahromadění androgenně aktivních metabolitů způsobuje při prosté virilizující formě nemoci virilizaci genitálu a předčasnou pubertu. Zhruba u 75 % pacientů vede onemocnění k solné krizi (salt wasting) v novorozeneckém věku, což je nejzávažnější a potenciálně fatální forma CAH (se solnou poruchou - SW). Existuje i v populaci mnohem běžnější (výskyt cca 1:200) neklasická forma onemocnění, kdy je zachována částečná enzymová aktivita, klinické projevy jsou pak mírné (např. u dívek hirsutismus, poruchy cyklu, infertilita, vyskytuje se u 2,7% hyperandrogenních žen v ČR) či asymptomatické. Novorozenecký screening, který je založen na měření koncentrace 17-hydroxyprogesteronu, zachytí tuto neklasickou formu zcela výjimečně (Votava 2005).  

Gen CYP21A2 je umístěn na krátkém raménku 6. chromozomu spolu s geny pro HLA MHC. Poblíž se rovněž nachází vysoce homologní nefunkční pseudogen CYP21A1P, což umožňuje genovou konverzi. 

Dědičnost CAH je autozomálně recesívní, incidence klasické formy onemocnění v ČR je 1:12 000. Klasická forma CAH je většinou zapříčiněna přítomností vážné patogenní mutace na obou CYP21A2 alelách, což kompletně inaktivuje 21-hydroxylázu. Jedná se například o nejčastěji zastoupenou mutaci v české populaci- I2 splice (c.293-13AtoG/CtoG), která způsobí předčasné vystřižení intronu, posun čtecího rámce a tvorbu zkráceného proteinu. Pacienti s neklasickou formou většinou mají mírnější varianty (P30L, V281L, P453S) nebo kombinaci vážné a mírné, takže je enzymová aktivita pouze snížena. 1 % patogenních variant vzniká de novo, proto je riziko narození postiženého potomka i u párů, kde je přenašečem pouze jeden z partnerů.

Indikace k vyšetření:

• Pozitivní novorozenecký screening
• Poruchy vývoje dětí, virilizace (i prenatální), předčasná puberta
• Děti s metabolickou krizí během prvního měsíce života
• Infertilní ženy, hyperandrogenní ženy
• Zjištění přenašečství (v rodině, u dárců)
• Stanovení klinické závažnosti dle typu mutace

Mutace zahrnuté v panelu vyšetření (11 mutací + delece a konverze genu CYP21A2):

P30L, I2 splice (I2 G), Del 8 bp E3 (G110del8nt), I172N, Cluster E6 (I236N, V237E, M239K), V281L, L307 frameshift (F306+T), Q318X, R356W, P453S, R483P